Výroba fungicidů a pesticidů při
Sapec Crop Protection, Portugalsko
Zemědělské aplikace pomáhají vytvářet rezistenci vůči lékům napříč mnoha lidskými bakteriálními infekcemi, zabíjejí 23,000 100,000 až XNUMX XNUMX Američanů ročně a se zvyšujícím se množstvím antibiotik. uplatnit v zahraničí, 700,000 lidí po celém světě.
Nyní a houbové druh, Candida auris, má rozvinutý multidrog Odpor a rychle se šíří napříč lidskou populací po celém světě (viz obrázek). CDC uvádí 90 %. C. auris infekce jsou rezistentní vůči jednomu antimykotiku a 30 % vůči dvěma nebo více.
Případy C.auris podle zemí. Od CDC (2019)
Klinické případy Candida auris hlášené CDC k 28. únoru 2019: státem USA. Z CDC (2019).
C. auris, a droždí, zabíjí imunokompromitované pacienty v nemocnicích, na klinikách a v pečovatelských domech ohromným způsobem, a to až 40-60 % těch, kteří trpí infekcemi krevního řečiště za měsíc.
V místnostech infikovaných a mrtvých se houba jeví jako neústupná téměř všem pokusům o eradikaci. Houba může přežít dokonce i sprej od podlahy ke stropu aerosolizovaného peroxidu vodíku.
Jak se stalo, že houby odolné vůči lékům pronásledují moderní nemocnici a ohrožují sterilní prostory s asepsí, která se řešila před 150 lety?
Je to čím dál tím zřejmější C. aurisOdolnost a odolnost mnoha dalších druhů hub lze vysledovat k masové aplikaci fungicidů v průmyslovém zemědělství. Tyto chemikálie se blíží molekulárním strukturám antimykotik.
Přes plodiny—pšenice, banány, ječmen, jablko a mnoho dalších — fungicidy vybírají rezistentní kmeny, které si najdou cestu do nemocnic, kde jsou také odolné vůči lékům podávaným pacientům.
Cesta kvasinkové rezistence
Matthew Fisher a kolegové nedávno klasifikovaný šest hlavních tříd fungicidů, všechny málo používané na středozápadě USA před rokem 2007.
Jedno azoly si morfoliny cílit biosyntetická cesta ergosterolu, který vytváří plazmatickou membránu buněk hub. The benzimidazoly zasahovat do hub cytoskelet, brání sestavení buňky mikrotubuly. Jedno strobiluriny si inhibitory sukcinátdehydrogenázy přijmout více fyziologických cest, inhibovat řetěz pro přenos elektronů mitochondriálního dýchání. The anilinopyrimidiny Zdá se, že cílí na mitochondriální signální dráhy.
Candida auris má vyvinuly odolnost vůči řadě azolových antimykotik, včetně flukonazol, s různou citlivostí na jiné azoly, amfotericin B, si echinokandiny. Azoly, používané v oba ochrana plodin a lékařská zařízení širokospektrální fungicidy, ničení širokého spektra hub spíše než cílení na konkrétní typ.
Jak se houba a fungicid na poli objevily?
C. auris, pravděpodobně dlouho cirkulující sama o sobě po tisíce let jako Tom Chiller z CDC předpokládá, byl poprvé izolován u lidí ze zvukovodu 70leté Japonky v tokijské nemocnici v roce 2009 (ačkoli izolát z roku 1996 byl následně identifikovaný). Pozdější izolace zjistila, že kvasinky jsou schopné infekce krevního řečiště.
Ve snaze identifikovat zdroj infekce mezinárodní tým sekvenován rezistentní izoláty shromážděné z nemocnic v Pákistánu, Indii, Jižní Africe a Venezuele, 2012–2015.
Oproti očekávání se tým rozcházel náhrady aminokyselinspojené s azolovou rezistencí mezi ERG11 jednonukleotidové polymorfismy— jeden mezi několik takové SNP – ve čtyřech geografických oblastech. Nešlo o stejný kmen, což naznačuje, že každý rezistentní fenotyp se objevil nezávisle.
Jinými slovy, kmeny izolovaný vzdáleností jeden od druhého se vyvinuly jedinečné roztoky fungicidů, kterým byly vystaveny.
To by mohlo naznačovat molekulární adaptace na různé expozice. Ale také by to mohlo naznačovat, že v reakci na tak širokou expozici fungicidům v terénu, každý kmen vyvinuly své vlastní jedinečné řešení problému.
I když houby ne horizontálně přenášet jejich geny rychlostí, kterou dělají viry a bakterie, migrace pacientů i plísní, posledně jmenovaných cestou zemědělský obchod, může pomoci zvýšit diverzitu fungicidní rezistence cirkulující v kterémkoli místě.
Druhý tým identifikovaný mnohočetné genotypy různého mezinárodního původu v relativně ohraničených hranicích Spojeného království. Třetí tým, jak ukazuje nedaleká mapa, identifikovaný podobný mix v amerických případech.
Kromě případů souvisejících s cestováním ale není jasné, zda všechny případy pocházejí z kmenů ze zahraničí. Bez základní linie plísňové zátěže mezi, řekněme, domácími zemědělskými pracovníky, zůstává endogenní zdroj možností.
Distribuce kladů Candida auris ve Spojených státech. (A) Fylogenetický strom maximální šetrnosti markerových izolátů z Kolumbie, Indie, Japonska, Pákistánu, Jižní Koreje, Jižní Afriky, Venezuely a klinických případů z USA v USA. (B) Frekvence klinických případů v USA podle kladu. (C) Fylogeografie introdukovaných kladů. Plné čáry označují úvody spojené s pacienty, o kterých je známo, že jim byla poskytnuta zdravotní péče v zahraničí. Upraveno podle Chow et al. (2018).
Ke složitosti se také objevuje několik mechanismů, kterými vzniká odpor.
Dominique Sanglard shrnuje za třetí: snížení koncentrace léčiva v buňkách hub, změny cíle léčiva a kompenzační mechanismy, které snižují toxicitu léčiva. Kromě toho lze k těmto třem dospět různými genetickými událostmi. Vedle SNP jsou inzerce do genomu houby, delece a strukturální změny, včetně událostí kopírování genů nebo chromozomů.
Jedna studie nalezeno Geny 51 souvisí s tím, jak citlivé cirkulující kmeny a Fusarium plíseň byla k propiconazol, pouze jedna třída triazolových fungicidů.
Cesta k takové rezistenci může být složitá a může se vinout dál než k pouhému vyvíjení se přímo zespodu antimykotika.
V roce 2015 výzkumníci nalezeno že C. auris genom hostí několik genů pro rodina kazetových transportérů vázající se na ATP, superrodina hlavních facilitátorů (MFS). MFS transportuje širokou škálu substrátů přes buněčné membrány a bylo prokázáno, že účinně má širokých tříd drog. To dovoluje C. auris přežít nápor antimykotik.
Tým zjistil, že C. auris genom také kóduje řadu genových rodin, které usnadňují virulenci hub. C. auris adaptivně tvoří biofilmy které podporují antifungální rezistenci prostřednictvím vysoké hustoty buněk, přítomnosti sterolů na biofilmové buňky a efektivní využití živin a růst.
Jiné houby, jiná nebezpečí
Candida auris je stěží jedinou smrtelnou houbou konvergující na multirezistenci. Blízká mapa ukazuje několik druhů překrývajících se v odolnosti rostlin a lidí.
Jedna houba, Aspergillus fumigatus, může nabídnout podmíněný náhled C. auris's trajektorií přítomnosti a budoucnosti.
Azolová antimykotika itrakonazol, vorikonazol a posakonazol se již dlouho používají k léčbě plicní asperillogóza, infekce způsobená A. fumigatus. Houby způsobují přibližně 200,000 úmrtí ročně se v posledním desetiletí rychle rozvíjí rezistence na antimykotika.
Počet recenzovaných zpráv o rezistenci vůči azolovým fungicidům u rostlin (modře) au lidí (červeně) pro patogeny Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. auris, C. glabrata, Cryptococcus gattii a Cryptococcus neoformans. Od Fishera (2018).
Studie porovnávající dlouhodobé uživatele azolu a pacienty, kteří právě začínají užívat lék, prokázaly, že je lék odolný A. fumigatus převládal v obou skupinách, což naznačuje, že rezistence se vyvinul v zemědělství spíše než lékařské prostředí.
Vědci nalezeno biogeografické důkazy, které naznačují multitriazolovou rezistenci A. fumigatus kmeny v klinickém prostředí a prostředí se významně překrývají. Na obrázku poblíž, odolný vůči lékům A. fumigatusnalezené v terénu (zeleně) a v klinických studiích (červeně) společně mapují, což ukazuje jejich propojení v Evropě a Asii.
Globální mapa znázorňuje geografickou distribuci kmenů Aspergillus fumigatus rezistentních vůči mnoha triazolům. Jsou znázorněny dvě různé mutace: TR34/L98H (kruh) a TR46/Y121F/T289A (čtverec). Procenta označují míru prevalence rezistence v prostředí. Od Chowdharyho a kol. (2013).
Další práce v poslední době nalezeno odolný vůči azolům A. fumigatus související s používáním triazolových fungicidů v zemědělských oblastech mimo Bogotu v Kolumbii. Vzorky půdy byly odebrány z řady polí s plodinami a A. fumigatus byl pěstován na agaru ošetřeném itrakonazolovými nebo vorikonazolovými fungicidy. Ve více než 25 % případů A. fumigatus přetrvává i přes ošetření fungicidy.
To znamená, že kvůli zemědělským praktikám Aspergillus vstupuje do nemocnic, které jsou již přizpůsobeny spoustě antimykotických koktejlů určených ke kontrole jeho šíření. Ukládání azolů za účelem kontroly plísní na hroznech, kukuřici, peckovinách a mnoha dalších plodinách vytvořilo podmínky pro urychlení rezistence na léky u lidských pacientů.
Zatímco zbývá provést rozsáhlý fylogenetický a biogeografický výzkum, je třeba rychle prostudovat existující distribuci mapy naznačuje podobnosti mezi Aspergillus fumigatus a jeho mladší (a najednou neslavnější) kohorta Candida auris. Kmeny sdílejí podobnou geografickou distribuci a zabírají mnoho stejných zón popsaných výše C. auris.
Role průmyslového zemědělství
Se zónami překrývajících se případů odolných vůči lidem a plodinám Aspergillus fumigatus a rostoucí přízrak nové houby odolné vůči azolům, která pustoší klinická prostředí a vyvíjející se rychlostí blesku, by se dalo doufat, že použití azolových fungicidů bude pečlivě sledovány pokud není právě vyřazen.
Nebezpečí pokračování této cesty zemědělského rozvoje je akutní.
Lékařské a zemědělské azolové fungicidy sdílejí podobné způsoby účinku, takže když se rezistence objeví v jedné aréně, je snadno přenosná do jiné. V zemědělských i lékařských fungicidech tvoří fenylová skupina chemické formy kontakt van der Waals s aktivní stránkou gen cyp51A.
Pomineme-li specifika organické chemie, blízké podobnosti, které skupina Chowdhary zobrazuje na blízkém obrázku, naznačují, že mutace v Aspergillus fumigatus aby se zabránilo vazbě na cyp51A genu v zemědělském prostředí – konkrétně modifikace genu enzym 14-α steroldemethyláza— by pravděpodobně způsobilo odolnost vůči lékařským aplikacím stereochemicky podobné drogy.
Diagram ukazující podobný způsob působení v triazolech mezi lékařskými (A) a zemědělskými (B) aplikacemi. Od Chowdharyho a kol. (2013).
Zemědělské azolové fungicidy zahrnují a Třetíz celkového trhu s fungicidy. Používá se 25 různých forem zemědělských inhibitorů demethylace azolů ve srovnání s pouhými třemi formami licencovaných lékařských azolů.
Neměli bychom se tedy divit, že při aplikaci těchto fungicidů v krajinných měřítcích v řádech milionů liber ročně by se lékařské použití triazolových antimykotik se stejným způsobem působení rychle stalo neúčinným.
Místo toho, abychom zasahovali v zájmu globálního veřejného zdraví omezovat tyto dlouhodobě problematické aplikace, vládní politika v posledních letech prosazuje lukrativní globální rozšíření použití fungicidů, které podporují podmínky pro virulentní houby odolné vůči léčivům.
V roce 2009 byly fungicidy aplikovány na 30 % ploch kukuřice, sóji a pšenice v USA, celkem 80 milionů akrů. Preventivní používání fungicidů k regulaci rzi sóji se v letech 2002 až 2006 zčtyřnásobilo, a to navzdory pochybné ekonomické zdůvodnění. Globální tržby nadále raketově rostou a od roku 2005 se téměř ztrojnásobily 8 až 21 miliard USD v roce 2017.
Fungicidy expandovaly nejen v prodeji, ale i v geografické distribuci.
Z okolních map to vidíme tetrakonazol, zemědělský triazol, který se koncem 1990. let XNUMX. století přestěhoval z izolovaného použití v západních rovinách k masivní aplikaci v celém kalifornském Central Valley, na horním Středozápadě a na jihovýchodě. Boscalid, fungicid používaný v ovocných a zeleninových plodinách se od roku 0.15 do roku 0.6 zvýšil z ~ 2004 na 2016 milionu liber, což je 400% nárůst, a nyní je široce používán po celé zemi.
Odhadované zemědělské použití (EPest-vysoké) fungicidů tetrakonazol (vlevo) a boscalid (vpravo) v librách na čtvereční míli USA, 1999 a 2014. Státní a jiná omezení používání pesticidů nebyla začleněna do EPest-vysoká nebo EPest-nízká odhady. Odhady EPest-low obvykle odrážejí tato omezení, protože jsou založeny především na údajích z průzkumu. EPest-high odhady zahrnují rozsáhlejší odhady používání pesticidů neuvedené v průzkumech, které někdy zahrnují státy nebo oblasti, kde byla zavedena omezení používání. Konkrétní omezení použití by uživatelé měli konzultovat se státními a místními úřady. Projekt národního hodnocení kvality vody (NAWQA)/USGS/ARERC.
Z každého nového místa prosakují fungicidy do místního prostředí.
V roce 2012 vědci USGS studoval 33 různých fungicidů používaných při produkci brambor a našel alespoň jeden fungicid v 75 % testovaných povrchových vod a 58 % vzorků podzemních vod. S poločasy prodlužujícími se na několik měsíců jsou azolové fungicidy schopny snadno dosáhnout a přetrvávat prostředí stékáním a úletem postřiku, stává se vysoce mobilní.
Vzhledem k tomu, že změna klimatu zásadně přetváří USA, přináší vyšší celkové teploty a extrémní výkyvy mezi suchem a vydatnými srážkami, jsou plísně Předpokládané expandovat mimo své současné rozsahy a zároveň reagovat konkrétně na nové klimatické režimy. Aspergillus flavus, výrobce a aflatoxin způsobující rakovinu který snižuje výnosy kukuřice a otravuje lidi, prospívá v podmínkách sucha a velkého nedostatku vody v plodinách.
Vzhledem k tomu, že trh je považován za přírodní sílu silnější než klima nebo veřejné zdraví, při současné zemědělské výrobě se použití širokospektrálních fungicidů pravděpodobně jen zvýší.
Chov jako vlastní hubení
V reakci na bakterie a houby odolné vůči lékům volají výzkumné instituce po sběru lepších údajů o zemědělském používání antibiotik a o potenciálních ekonomických nákladech přechodu od vysokých dávek aplikací.
2016 zpráva Spojeného království, s odkazem na nadměrné používání zemědělských fungicidů, doporučil celkově zvýšený dohled nad používáním antibiotik a regulační aparát organizovaný WHO, FAO a OIE, který by mezi své povinnosti uváděl kritická antibiotika, která by měla být vyloučena z používání v zemědělství.
Co je však třeba udělat kromě shromažďování dalších informací a volání po zdánlivě minimální regulaci?
Vzhledem k nedávným potížím s odolností vůči antibiotikům a herbicidům se zdá pravděpodobné, že chemické společnosti a jejich chovatelé budou pokračovat ve vývoji nové fungicidy na základě cíleného molekulárního výzkumu, více drogových koktejlů, a genově upravená rezistence.
Vládní agentury pravděpodobně zavedou zvýšená, i když pochybná opatření biologické bezpečnosti, která také často podněcují xenofobní úzkostia jsou zvyklí obviňovat pracovníky pro kontaminaci, spíše než řešení systémových selhání průmyslového zemědělství.
Spojené motivy mocných lékařských a zemědělských společností téměř jistě podporují „řešení“, která zhoršují závody ve zbrojení mezi aplikacemi toxických léků a odolností proti plísním, chrlí rostoucí permutace smrtících chemikálií do životního prostředí a další konsolidovat a privatizovat ο agrofarmaceutický sektor.
Existuje však jiná, paradigma založené na důkazech pro reakci na fungicidní kolaps.
Rychlý přehled agroekologických příkladů naznačuje, že kombinace modelování nemocí si kulturních zvyklostí jako je střídání plodin a krycí plodiny mohou výrazně snížit výskyt houbových chorob a tím i závislost na fungicidech.
Meziplodiny, zde sója a len, mohou zvýšit a diverzifikovat půdní mikroflóru a vyloučit patogenní houby. Foto: Alexis Stockford)
V kalifornském Central Valley jsou producenti jahod zvyklí fumigovat půdu fungicidy, aby kontrolovali výskyt Verticillium vadnout, patogenní půdní houby zjistili, že pěstování brokolice mezi jednotlivými střídáními plodin jahod značně snížena hladiny Verticillium.
Již několik desetiletí byly podobné výsledky zjištěny při diverzifikaci střídání plodin brambor.
Výzkumní pracovníci v Indii – zemi, kde jsou léky odolné A. fumigatus si C. auris byli oba nalezeni – studovali nových přístupů k potlačení plísně bramborové.
Bramborové plodiny často dostávají velké dávky azolových fungicidů ke kontrole houbových patogenů, jako je plíseň. Spíše než ošetření fungicidy vědci aplikovali oxid křemičitý na listovou tkáň a zjistili, že oxid křemičitý byl absorbován a posílil buněčné stěny bramboru proti napadení houbami. Míra napadení chorobami se pohybovala od 2.8 – 7.9 % v integrovaných systémech řízení na bázi oxidu křemičitého a 49.4 – 66.7 % v konvenčních systémech závislých na fungicidech.
Obecně lze říci, ekologické zemědělství podporuje vzájemné houby v mnohem větší míře než konvenční zemědělství a vytlačuje patogenní kmeny. Střídání plodin, začleňování luštěnin a kultivace půdních agregátů podporují ekologické niky pro půdní mikroflóru.
Snížení množství chemických hnojiv a omezení zpracování půdy, dvou agroekologických postupů s velkými přínosy pro snížení znečištění a lepší ukládání uhlíku, také vybrat pro prospěšné kmeny arbuskulární mykorhizní houbykteré vytvářejí vzájemné vztahy s kořeny rostlin a mohou poskytovat odolnost vůči půdním patogenům.
Integrace zemědělské produkce do širší matrice nekulturní vegetace je také důležitá pro kontrolu houbových patogenů. Divoké krajiny snížení potenciálu populací patogenů přizpůsobit se plodinám a modelování naznačuje, že souvislé pásy divokých oblastí snižují agresivitu patogenů na zemědělské plodiny.
Laboratoře Ivette Perfecto a Johna Vandermeera odvedly sepsanou práci do hloubky zde si shrnuto zde, sledováním prostředků, kterými došky ekologických vztahů – predace, vzájemnost, konkurence atd. – nahoru a dolů po potravinové síti, ve které se plodina nachází, mohou eliminovat škody způsobené škůdci, včetně, jak jejich týmy zjistily, od rezavé houby.
To, co platí pro houby, najdete v knize studenta Vandermeer Douglase Jacksona. disertační práce o agroekologické kontrole plísní v kávě.
Zachary Hajian-Forooshani
Zachary Hajian-Forooshani (na obrázku), další student University of Michigan, následovalvýzkumem ze 1970. let XNUMX. století a našel Mykodiplóza larvy much se živí kávovou rzí, kterou tým Perfecto-Vandermeer studoval v Mexiku a Portoriku.
Více než těžba půdy
Všechny tyto práce se dobře hodí agroekologická teorie že podle současných politických politik a demografických trendů jsou zemědělská pole integrována do a matrice ochrany přírody jsou pravděpodobnější než „půdu šetřící“ přístupy k zachování přírodních zdrojů a zároveň k podpoře živobytí na venkově a produkce potravin s nízkými vnějšími vstupy.
Objevuje se obraz ekologické složitosti, v níž je fungicidní boj přesně tím špatným nástrojem.
Místo toho, házení špatných peněz za špatnými, se dnes fungicidy aplikují v systému, ve kterém se chorobám daří ze zjednodušené krajiny, rozsáhlých a nepřerušovaných geneticky identických monokultur, rychle se zrychlující globální oteplování a stále se zrychlující tempo globálního obchodu.
Krutou ironií aplikace fungicidů vyvíjí evoluční tlak na patogeny, aby si vytvořily rezistenci ve stejnou dobu že průmyslový management poskytuje téměř dokonalé podmínky pro podporu a šíření těchto virulentních mutací.
Všechno to dává smysl pouze tehdy, když si uvědomíme, že agrobyznys považuje přírodu za svou nejtvrdší konkurence.
Vymazání místních ekologií a téměř bezplatnou práci, kterou nabízejí zemědělcům při obohacování půdy, čištění vody, opylování rostlin, krmení dobytka a hubení škůdců – mezi nimi patogenních hub – znamená, že největší společnosti nyní mohou prodávat komoditní ekvivalenty zachycený trh.
Způsobené škody jsou větší než zemědělské nebo ekonomické. Je to podnikatelský plán, který se prosazuje i s rizikem narušení naší schopnosti společensky se reprodukovat jako civilizace.
Zemědělci a potravinoví aktivisté si stěžovali, že průmyslové zemědělství představuje o něco více než živin si těžba uhlíku. Společnosti nutí farmáře, aby rostli tak rychle, že výroba vytlačuje uhlík z půdy ve formě potravinových komodit. V důsledku toho jsou půda a voda znečištěny do takového zapomnění bezpečnost potravin nelze zaúčtovat.
Díky tomuto znečištění, pracovní expozici, propuknutí vzrůstající virulence a rozsahu, metabolickým chorobám, jako je diabetes, rezistence vůči antibiotikům a nyní rostoucí hrozbě rezistence vůči fungicidům, se těžba uhlíku nyní rozšiřuje na vykořisťování globálního veřejného zdraví.
Kdysi na denním pořádku nabízí alternativní zemědělství, které již dlouho pronásledují a aktualizují drobní zemědělci po celém světě a podporované rostoucí vědeckou literaturou, cestu z této pasti.
Dřívější verze tohoto článku byla publikována jako Tovární farma houba mezi námi.
Alex Liebman je výzkumník v oblasti rostlinné půdy a politické ekologie Lurralde, chilská skupina podporující národy Atacameña a Ayamara v jejich boji za územní suverenitu a práva na vodu tváří v tvář nadnárodním zájmům těžby mědi a lithia v poušti Atacama.
Rob Wallace, PhD, je evoluční biolog a veřejný hzdraví fylogeograf. Je autorem knihy Velké farmy dělají velkou chřipku a nejnověji spoluautorem Clear-Cutting Disease Control.
